源自国外？新冠病毒溯源深陷迷雾

高雅丽甘晓中国科学报

作者 | 高雅丽甘晓

2月27日，国家卫健委高级别专家组组长钟南山在新闻通气会上表示，疫情首先出现在中国，不一定是发源在中国。

同时，最新研究表明，继蛇、穿山甲、水貂之后，龟类也可能是新冠病毒的潜在中间宿主。

有关新冠病毒溯源的新进展源源不断。然而，它从哪里来？如何到达人类？又为什么是武汉？这些问题迄今没有答案，病毒溯源仍然深陷迷雾之中。

起点：打开蝙蝠的“潘多拉魔盒”

2019年12月31日，武汉卫健委发布公告证实，已发现27例与华南海鲜城有关联的病毒性肺炎病例。不久后，病原检测结果显示，这些病例源自一种未知的“新型冠状病毒”。

病原体的确定，吹响了追踪“疑犯”的号角。最先被科学家追踪到的是病毒的起点——蝙蝠。2020年1月23日，中科院武汉病毒所石正丽团队在预印本网站BioRxiv在线发表论文，指出蝙蝠是最有可能携带新冠病毒的野生动物。2月3日，该文在线发表于《自然》杂志。

研究团队发现，与此前在云南中菊头蝠上检测到的蝙蝠冠状病毒RaTG13相比较，新冠病毒在整个基因组中与其有96.2%的一致性，与SARS冠状病毒有79.5%的一致性。同时，新冠病毒通过与人体内广泛分布的蛋白ACE2结合进入细胞，与当年非典病毒的“套路”如出一辙。[1]

这为蝙蝠是新冠病毒的天然宿主提供了强有力的证据，得到了科学界广泛共识。

争议同时存在。新冠病毒能否直接从蝙蝠到人？1月31日，华盛顿大学生物信息学专家Trevor Bedford接受《科学》采访时指出：“RaTG13序列与新冠病毒有近1100个核苷酸的差异。”基于此，专家们认为，这意味着它从蝙蝠到人之间还存在1个或多个中间宿主。

不过，据《第一财经》2月24日报道，美国瓦克斯曼微生物研究所所长Richard Ebright认为，从蝙蝠病毒到人感染的新型冠状病毒，可能不需要再有中间宿主。

石正丽团队2018年2月在Virologica Sinica（《中国病毒学：英文版》）上发表的一项实证研究也佐证了这一点。论文称，在对218名云南居民的采样调查中，有6人在SARS相关冠状病毒的检测中呈阳性。排除其他可能因素后，这项研究提供了蝙蝠SARS相关冠状病毒可能感染人类的首份血清学证据。[2]

打开蝙蝠的“潘多拉魔盒”后，有没有中间宿主、又是谁扮演了中间宿主的角色？

中间宿主：薛定谔的穿山甲

继SARS冠状病毒和MERS冠状病毒之后，新冠病毒是几十年来人畜共患型冠状病毒第三次跨物种感染人类。过去两次经验表明，确定中间宿主并不容易。

从蛇、水貂到穿山甲、龟类，新冠病毒中间宿主如同“薛定谔的猫”。有关新冠病毒中间宿主的研究中，穿山甲嫌疑最大。

2月7日，华南农业大学召开新闻发布会，宣布在穿山甲体内发现了β冠状病毒的序列，与目前感染人的毒株序列相似度高达99%，由此推测其是潜在中间宿主。[3]

研究团队随后提交的预印本论文显示，在全基因组层次上，穿山甲冠状病毒全组基因与人新冠病毒的同源性为90%。[4]论文作者将这一差异解释为“生物信息学小组和研究实验室之间令人尴尬的错误沟通”。[5]

论文最令人振奋的结论是，在最为关键的刺突蛋白受体结合域上，穿山甲冠状病毒与新冠病毒仅有一个氨基酸不同。

来自学界的质疑则认为，穿山甲样本的来源至关重要。“目前尚不清楚宏基因组样品来自饲养场所还是野外，如果1000份穿山甲样品仅来自一个特殊的群体，则没有代表性。”中科院动物所研究员蒋志刚对《中国科学报》表示。[7]

2月21日，香港大学教授管轶团队提交的预印本论文佐证了这一结论。他们在走私穿山甲组织样品中发现冠状病毒，受体结合域的氨基酸序列与人新冠病毒相似性高达97.4%。[6]

另一项研究得到了截然不同的结论。广东省生物资源应用研究所教授陈金平团队分析，尽管穿山甲冠状病毒与新冠病毒、蝙蝠冠状病毒都有遗传相关性，但我们不清楚这种穿山甲携带冠状病毒的人畜共患情况，所以不能直接证明穿山甲就是新冠病毒的中间宿主。[8]

此前，陈金平团队曾在Viruses发表论文，揭示了另一批走私的马来穿山甲被冠状病毒感染。[9]

美国贝勒医学院Joe Petrosino研究团队则总结，在刺突蛋白的受体结合区域新冠病毒与穿山甲冠状病毒最像，在全基因组层面又与蝙蝠冠状病毒RaTG13最像。“这表明，新冠病毒的演化过程中，发生过不止一次的重组，穿山甲只是参与了其中的一环。”该团队2月13日在BioRxiv上发表的论文中称。[10]

2月26日，湖北医学院附属人民医院刘龙联课题组等在《医学病毒学杂志》上发表的论文指出，采用冠状病毒刺突蛋白和宿主ACE2受体的组成和差异，预测龟类（西部锦龟、绿海龟、中华鳖）也可能是新冠病毒传播给人类的潜在中间宿主。[11]

中山大学医学院院长郭德银告诉《中国科学报》：“对于新冠病毒从自然界中的某种宿主到中间宿主再到人，科学虽然难以以一种重现的方式去证明，却可以用确凿的证据，以完备的逻辑形成证据链，去确证结果。”

进攻人类：海鲜市场疑云待解

新冠病毒从野生动物跨物种进军人类的过程中，发生了什么？又是在哪里发生的？

分子层面的微观生物学研究是回答基础科学问题的重要方法。2月21日，西湖大学研究人员利用冷冻电镜，发现新冠病毒刺突蛋白像一座桥横跨在ACE2表面，又像病毒的一只手紧紧抓住ACE2。[12]

同时，基于测序结果的共识是，病毒一次性进入人体，然后进行人际传播。

国内一位病毒学家告诉《中国科学报》：“目前正在传播中的病毒来源于同一个‘祖先’，传播路径可能是病毒从动物偶然传染给某一个特定的人，发生了变异，然后开始人际传播。所以，如果能找到最早发生感染的‘零号病人’，病毒源头就找到了。”

带着寻找“零号病人”的任务，流行病学家参与进来。当然，对他们而言，更有意义的是“指示病例（index case）”，指能够观察到的首个病例。

随着早期病例陆续披露，搜索目标锁定在华南海鲜市场。《中国新闻周刊》对武汉市中心医院急诊科主任艾芬的采访中提到，2019年12月18日该院接到首位病患为华南海鲜市场送货员。2019年12月27日，“疫情上报第一人”张继先上报第一批四位病人中，包含华南海鲜市场的一位商户。

另据中国疾控中心1月26日消息，从华南海鲜市场的585份环境样本中，检测到33份样品含有新型冠状病毒核酸。[13]

不过，也有越来越多的证据显示，此前的推测可能错了。武汉金银潭医院副院长黄朝林等1月24日在《柳叶刀》发表的论文显示，41个病例中只有27个病例有海鲜市场的暴露史。特别是，2019年12月1日发病的首名患者没有海鲜市场暴露史，12月10日发病的三人中有两人也与海鲜市场无关。[14]

2月26日，“武汉发布”微博公布，武汉市登记报告最早的新冠肺炎患者为陈某，发病时间为2019年12月8日，否认去过华南海鲜市场。